ISSN 0798 1015

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Vol. 38 (Nº 47) Ano 2017. Pág. 30

Estudo de prospecção tecnológica da leishmania associada a nanocarreadores e imidazol

Technological prospecting of leishmania associated with nanocarriers and imidazole

Tamires Andrade da SILVA 1; Paulo Fernando da S. SANTOS-JÚNIOR 2; Érica Erlanny da Silva RODRIGUES 3; Laleska Barros Castro dos SANTOS 4;; Edeildo Ferreira da SILVA-JÚNIOR 5; José Wilson Curcino dos SANTOS 6; Camila Braga DORNELAS 7; João Xavier de ARAÚJO-JÚNIOR 8; Ticiano Gomes do NASCIMENTO 9

Recebido: 01/06/2017 • Aprovado: 30/06/2017


Conteúdo

1. Introdução

2. Metodologia

3. Resultados

4. Conclusões

Agradecimentos

Referências bibliográficas


RESUMO:

Considerando-se a gravidade da leishmaniose enquanto antropozoonose no contexto nacional, este trabalho objetivou realizar um estudo de prospecção tecnológica através da associação de nanocarreadores e imidazol. Utilizaram-se diversos descritores que deveriam compor a seção “título” e ou “resumo” em bancos de patentes e artigos, seguido de triagem dos resultados. Dos bancos consultados, a busca nas 5 bases de dados para artigos e patentes, somou número total de 217.073 e 727.606, respectivamente.
Palavras-chave Leishmania. Nanotecnologia. Farmacoterapia.

ABSTRACT:

Considering the severity of leishmaniasis as anthropozoonosis in the national context, this work aimed to carry out a study of technological prospection through the association of nanocarriers and imidazole. Several descriptors were used which should compose the "title" and or "summary" sections in patent and article banks, followed by screening the results. Of the consulted banks, the search in the 5 databases for articles and patents, totaled 217,073 and 727,606, respectively.
Keywords Leishmania. Nanotecnology. Pharmacotherapy.

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1. Introdução

De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS), doenças negligenciadas tropicais referem-se a um conjunto de 17 patologias de origem bacteriana, parasitária ou viral, que envolvem vetores, hospedeiros e ciclo de vida complexos, acometendo cerca de 1 bilhão de indivíduos e comunidades que vivem em exclusão social e pobreza, acarretando em um grande problema de saúde pública mundial (ALVAR et al., 2012; WHO, 2013).

Dentre os anos de 2000 e 2011, apenas 4% de todos os fármacos aprovados (e 1% de novos fármacos) referiam-se ao tratamento de doenças negligenciadas, o que demonstra profundo desinteresse em pesquisas que visam descobrir novos fármacos e tratamentos para tais patologias (PEDRIQUE et al., 2013; MENDONÇA-JUNIOR & AQUINO, 2015).

Dentre estas, a leishmaniose é uma doença infecciosa zoonótica, causada por mais de 20 espécies de um protozoário flagelado do gênero Leishmania spp., que são transmitidos pelo inseto flebotomíneo Lutzomyia spp. ao hospedeiro (WHO,  2013).

Como manifestações clínicas desta doença, pode-se observar lesões e nódulos na pele e mucosa (leishmaniose cutânea – LC), bem como atingir as vísceras (leishmaniose visceral – LV), forma mais grave, causando perda de peso, hepatoesplenomegalia, além de levar a óbito. As principais espécies encontradas no Brasil causadoras da forma cutânea são L. amazonensis, L. braziliensis e L. guyanensis, além da L. chagasi, agente etiológico da forma visceral da doença (BRASIL, 2014; BRASIL, 2013). Em adição, encontra-se presente em quatro dos cinco continentes, sendo endêmica em 98 países com mais de 350 milhões de pessoas atualmente em situação de risco (JAIN & JAIN, 2015). 

Além disto, o arsenal terapêutico encontra-se extremamente limitado, em que um exemplo prático disso é o uso de fármacos antimoniais há mais de meio século, apesar de seus severos efeitos colaterais e quimiorresistência apresentada pelo parasita, o que configura uma terapia ineficiente (MENDONÇA-JUNIOR & AQUINO, 2015).

Vários derivados estão sendo desenvolvidos atualmente em busca de novas moléculas com atividade leishmanicida. Dentre estas, pode-se citar os compostos advindos do heterociclo imidazol. Assim, estes podem ser obtidos a partir da ciclização dos nitrogênios N,N-terminais da aminoguanidina, configurando uma nova classe com potencial atividade antileishmania, tendo-se reportado alguns trabalhos recentemente (MARRAPU et al., 2011; OH et al., 2014).

Assim, vêm sendo investigadas alternativas a fim de melhorar o tratamento da doença, dentre as quais se insere a nanotecnologia, através de nanocarreadores, como os lipossomas, ciclodextrinas e hidróxidos duplos lamelares (FRÉZARD et al., 2008; DEMICHELI et al., 2004; FERREIRA et al., 2014; MENEZES et al., 2014), que estão sendo investigados para antimoniais. A complexação entre estes sistemas e os heterociclos como o imidazol, constituem novos objetos de estudo frente a farmacoterapia leishmanicida.

Neste contexto, objetivamos a prospecção de artigos e patentes relacionados ao tema leishmania, imidazol e nanocarreador, com a finalidade de se investigar o quantitativo de depósitos de patentes e artigos no Brasil e no mundo, correlacionando o potencial desenvolvimento de novas patentes nesta vertente de produtos frente doenças negligenciadas.

2. Metodologia

O estudo de prospecção foi realizado de acordo com buscas de patentes depositadas e artigos científicos publicados. Os bancos de dados utilizados para as patentes foram: World Intellectual Property Organization (WIPO), Instituto Nacional de Propriedade Intelectual (INPI), United States Patent and Trademark Office (USPTO), PatSeer e, European Patent Office (EPO). Por sua vez, o levantamento de artigos foi realizado nas seguintes bases de dados:  a) ScienceDirect, b) Web of Science, c) Scopus, d) Scielo, e e) Pubmed.

Os descritores utilizados na pesquisa, realizada em abril de 2017, deveriam estar presentes no “título” (title) e ou “resumo” (abstract). As palavras chaves pesquisadas e os operadores booleanos como and, foram: a) leishmania, b) imidazole, c) nanocarrier, d) leishmania and imidazole, c) leishmania and nanocarrier, d) nanocarrier and imizazole, e e) leishmania and imidazole and nanocarrier.   

3. Resultados

As palavras-chaves quando usadas isoladamente, renderam mais patentes registradas em relação as associações propostas no estudo. Na Tabela 1, podem ser conferidos os descritos e os resultados das buscas. O primeiro descritor pesquisado, “leishmania”, gerou 38.874 registros de patentes, em destaque para base de dados World Intellectual Property Organization (WIPO) com 23.930. Os registros no United States Patent and Trademark Office (USPTO) e PatSeer foram semelhantes, sendo encontrados 5.094 e 5.070 documentos, respectivamente. No Brasil, foram encontradas apenas 104 patentes, apesar do país, ser um dos mais afetados pela doença (WHO, 2013). 

Tabela 1
Resultados da busca por artigos científicos nos bancos
de dados de acordo com os descritores abaixo.

Legenda: ¹World Intellectual Property Organization, 2Instituto Nacional de Propriedade Intelectual (INPI), 3United States Patent and Trademark Office (USPTO), 4 PatSeer e, 5European Patent Office (EPO). Fonte: Autoria própria (2017)

O imidazol, por se tratar de um heterociclo com diversas aplicações na indústria química e farmacêutica (KEURULAINEN et al., 2015; AGARWAL & GUPTA, 2017), apresentou mais patentes depositadas que a própria doença, leishmaniose, evidenciando o desestimulo em pesquisa para essas doenças, ainda que milhões de pessoas sejam afetadas pela mesma (WHO, 2013; MENDONÇA-JUNIOR & AQUINO, 2015;). E, apesar da nanotecnologia ser uma ferramenta bastante utilizada no meio farmacêutico, por reduzir a toxicidade e melhorar a biodisponibilidade dos fármacos através do uso de nanocarreadores, no Brasil, somente 4 patentes foram registradas, este número foi bem inferior ao encontrado no WIPO (2.060).

A análise prossegue com a associação das palavras, o termo de maior destaque foi em relação à pesquisa por “Leishmania AND Imidazole”, sendo encontrados 5564 patentes no total.  O último descritor utilizado agregou as três linhas de pesquisa, de forma que o WIPO (118) e USPTO (34) foram as únicas bases de dados com números de registros.

Dando continuidade, seguiu-se a análise por busca de artigos científicos relacionados às palavras-chave escolhidas (Tabela 2). Considerando a busca nas 5 bases de dados, o número total de artigos 217.073 foi menor em relação aos de patentes  727.691, destaque para “Imidazole”. Contudo, ao correlacionarmos o número de resultados obtidos utilizando-se o descritor “leishmania”, o número para artigos publicados, considerando-se as cincos bases consultadas foi igual a 70.021, sendo maior em relação ao número de patentes. Este resultado era de se esperar, tendo em vista as inúmeras áreas envolvidas. 

Tabela 2
Resultados da busca por artigos científicos nos bancos
de dados de acordo com os descritores abaixo.

Fonte: Autoria própria (2017)

O maior número de patentes foi encontrado no WIPO (118) e de artigos na base Science Direct (6) utilizando o descritor “Leihsmania AND Imidazole AND nanocarrier, este considerado a chave da pesquisa, tendo em vista a necessidade de melhora no tratamento da leishmaniose (FRÉZARD et al., 2008), e associar o imidazol a um nanocarreador é a alternativa mais viável. 

Dessa foram realizou-se análise de distribuição, onde foram analisadas as principais classes de patentes internacionais (ICP), o ano de depósito e principais países, de acordo com a base de repositório de patentes supracitada, uma vez que foi a que demonstrou maior número, dentre as pesquisadas.

Gráfico 1: Resultados obtidos de acordo com o número de patentes depositadas
em função do Código Internacional de Patentes (CIP) no banco de dados
World Intellectual Property Organization (WIPO).

Fonte: Autoria própria (2017)

Sendo assim, no Gráfico 1, é observada a análise dos documentos depositados considerando-se o parâmetro Classificação Internacional de Patentes (CIP). As patentes foram categorizadas em seções, dentre as quais a que mais apresentou registros foi a A61K (preparações com finalidade médica, odontológica ou de higiene) com um total de 83. Em seguida, a categoria C12N (Microrganismos ou Enzimas) totalizando 63; a categoria C07 (Química Orgânica) apresentou-se em terceiro lugar, com 38 registros.

Dando sequência, a classe C12P (Processos de fermentação ou processos que utilizem enzimas para sintetizar uma composição ou composto químico desejado ou para separar isômeros ópticos de uma mistura racêmica (bioquímica)) demonstrou um número de 18 patentes, seguida de 17 patentes na classe C07H (Genômica).

Logo em seguida, com um total de 8 depósitos, apresentou-se a seção A61P, que se refere à Atividade terapêutica específica de compostos químicos ou preparações medicinais, além da categoria B82Y com 3 registros, mencionando à nanotecnologia.

Em menor número, observa-se as classificações C07D (Química orgânica) com 2 patentes; C12Q (Processos de medição ou ensaio envolvendo enzimas ou micro-organismos) com 2, e A01N (Conservação de corpos de seres humanos ou animais ou plantas ou partes dos mesmos) com 1 patente.

Gráfico 2
Resultados obtidos para o número de patentes depositadas por ano
de depósito no banco de dados World Intellectual Property
Organization (WIPO).

Fonte: Autoria própria (2017)

Com relação aos depósitos de patentes categorizados por faixa temporal (Gráfico 2), foi observado que no ano de 2014 houve o maior número de registros, de acordo com os descritores utilizados para esta prospecção, culminando com um crescimento no número de depósitos que se iniciou no ano de 2011. Após 2014, ano de maior depósito, estes se mantiveram regularmente em consonância nos anos de 2015 e 2016, apresentando um total de 21 e 23 registros, respectivamente.

Em adição, para o corrente ano, encontra-se, até o mês de abril, um total de 5 patentes relacionadas ao tema desta pesquisa, o que significa uma média de pouco mais que 1 registro por mês que, de acordo com os anos anteriores, segue a tendência desta média se manter desta forma.

Culminando a análise de distribuição patentária na base repositória WIPO, foi, então, analisado os registros de acordo com os países requerentes, sendo distribuídos entre EUA, PCT, Austrália, Canadá, EPO e Israel (Gráfico 3).

Desta forma, o país que apresentou maior repositório de acordo com os descritores utilizados foram os EUA, com um total de 63, o que corrobora com a consolidada indústria e pesquisa químico-farmacêutica deste país, seguido do Sistema Internacional de Patentes (PCT) com 31 registros, além da Austrália apresentar um total de 21.

Em menor número, Canadá, Escritório de Patentes Europeu e Israel foram responsáveis por apresentar 1 registro cada. Adicionalmente, observa-se que o Brasil, até o presente momento, não apresentou quaisquer registros até o presente momento, sendo paradoxalmente comparada com a sua apresentação endêmica há vários anos para as leishmanioses em sua população (WHO, 2013; BRASIL, 2014; BRASIL, 2013).

Gráfico 3– Resultados obtidos para o número de patentes depositadas
por depositário no banco de dados World Intellectual Property
Organization (WIPO).

Fonte: Autoria própria (2017)

4. Conclusões

A busca por patentes e artigos originais envolvendo a associação do heterociclo imidazol a nanocarreadores contra o parasito da leishmania evidenciou baixo número de pesquisas relacionadas ao tema, com 67 registros de patentes e 6 artigos científicos publicados, apesar do potencial farmacológico evidenciado para tal associação contra o parasito. Em adição, no ano de 2014 apresentou-se um maior número de registros, totalizando em 38. O país com maior número foram os EUA com 63, além do Brasil não apresentar nenhum registro até o presente momento, o que chama atenção para pesquisas relacionadas a tal associação no país, haja vista seus elevados índices epidemiológicos para esta doença.

Agradecimentos

Os autores agradecem a Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Alagoas (FAPEAL), Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) pela concessão de auxílios e bolsas.

Referências bibliográficas

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1. Doutoranda no Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde pela Universidade Federal de Alagoas- UFAL. Email: tamires_a@hotmail.com

2. Mestrando no Programa de Pós-Graduação em Ciências pela Universidade Federal de Alagoas- UFAL Farmacêuticas. Email: p.fernandoufal@gmail.com

3. Graduanda no Curso de Farmácia pela Universidade Federal de Alagoas. Email: ericaerlanny@gmail.com

4. Graduanda no Curso de Farmácia pela Universidade Federal de Alagoas. Email: laleskk@hotmail.com

5. Doutorando no Programa de Pós-Graduação em Química e Biotecnologia pela Universidade Federal de Alagoas- UFAL. Email: edeildojr@hotmail.com

6. Graduado no Curso de Engenharia química pela Universidade Federal de Alagoas. Email: jwcs_@hotmail.com

7. Professora Doutora da Universidade Federal de Alagoas- UFAL. Email:  dornelascb@yahoo.com.br

8. Professor Doutor da Universidade Federal de Alagoas- UFAL. Email: jotaaraujo2004@gmail.com

9. Professor Doutor da Universidade Federal de Alagoas- UFAL. Email: ticianogn@yahoo.com.br


Revista ESPACIOS. ISSN 0798 1015
Vol. 38 (Nº 47) Año 2017
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